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== Franchissement mécanique : injection intrathécale ou intraventriculaire == La première idée pour transporter un médicament dans le système nerveux central en contournant la barrière hémato-encéphalique est de l’injecter directement dans le liquide cérébrospinal sous les méninges (injection intrathécale) ou directement dans les ventricules cérébraux (injection intraventriculaire). Le médicament atteint alors son but sans obstacle. On utilise ce procédé par exemple pour la chimiothérapie intrathécale, en particulier avec méthotrexate, cytarabine et cortisol, particulièrement chez les patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphomes agressifs. Ces trois substances sont injectées ensemble dans le liquide cérébrospinal en chimiothérapie intrathécale triple en cas de lymphome agressif. L'administration intrathécale de médicaments est significativement plus délicate et pour beaucoup de patients plus désagréable que la simple injection intraveineuse. En outre, il existe pour l'opérateur dans ce type d'intervention des exigences d'hygiène et d'habileté technique bien plus élevées, en raison des risques substantiels d'infection ou de blessure. Par l'injection de formes retard des médicaments, on peut espacer dans le temps les injections, par exemple toutes les deux semaines. Il est encore plus pratique d'utiliser un réservoir Ommaya ou Rickham, implanté sous la peau. De manière semblable, il existe des pompes à médicaments implantables. Dans des états de souffrance très aiguë, cette méthode peut être utilisée pour administrer des doses convenables de morphine.
Sources : fr.wikipedia.org
On peut également utiliser dans ce genre une pompe à baclofène pour le traitement intrathécal de patients spastiques, par exemple atteints de sclérose en plaques. La méthode a été utilisée pour la première fois en 1984 et est maintenant établie. La forme galénique des substances médicamenteuses administrées par voie intrathécale est en général spécialement adaptée à cette voie. Par exemple, elle ne doit pas contenir de bactéricides, ni toute une série de substances adjuvantes usuellement ajoutées dans les médicaments pour injections intraveineuses. Pour quelques maladies, l'injection intrathécale ou intraventriculaire permet une thérapie efficace. Mais pour le traitement des tumeurs du cerveau, ces deux méthodes de franchissement de la barrière hémato-encéphalique n'est pas appropriée, en raison de la diffusion des médicaments limitée à quelques millimètres dans le parenchyme cérébral. Une brèche expérimentale et utilisable en thérapeutique dans la barrière hémato-encéphalique est formée par les nerfs crâniens pénétrant dans le cerveau. Il a ainsi pu être démontré que par exemple des neurotrophines, des neuropeptides, de l'insuline, des cytokines et même de l'ADN, administrés par le nez, peuvent pénétrer le long des nerfs olfactifs dans le système nerveux central. On a même pu faire entrer avec succès des cellules souches dans le cerveau par cette voie.
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== Modulation des interactions entre molécules et cellules endothéliales == L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est une condition de vie ou de mort pour tous les vertébrés. Pour beaucoup de médicaments qui doivent exercer leur action à l'extérieur du système nerveux central, l'imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique est un critère important pour l'autorisation de mise sur le marché, afin d'exclure tout effet secondaire éventuellement important qui pourrait se produire sur le système nerveux central, en particulier dans le cas de prise du médicament pour une longue durée. À l'opposé, la barrière hémato-encéphalique représente un obstacle encore infranchissable pour beaucoup de composés que l'on pourrait souhaiter utiliser pour soigner les maladies neurologiques. On peut envisager d'agir soit chimiquement sur les molécules du médicament, soit en général par voie physique sur les propriétés de la barrière hémato-encéphalique durant le traitement, des moyens visant à desserrer les jonctions serrées assurant l'étanchéité entre cellules endothéliales voisines.
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Le pouvoir de diffusion d'une molécule à travers les endothéliums de la barrière hémato-encéphalique est tout d'abord déterminé par sa lipophilie et sa taille. En ajoutant à une molécule des radicaux lipophiles, on peut améliorer sa capacité à pénétrer dans le cerveau. Un exemple classique est la diacétylation de la morphine, une substance naturelle, en diacétyl-morphine ou héroïne. L'héroïne (logP = 1,12) pénètre 25 fois plus facilement dans le cerveau que la morphine (logP = 0,2. Voir Table 1). Des résultats semblables sont obtenus pour l’indice d'absorption cérébrale (BUI selon le sigle anglais) obtenus avec morphine, codéine ou héroïne marquées radioactivement et injectées dans la carotide. Pour la morphine, le BUI n'est pas mesurable, pour la codéine il est de 24 % et pour l’héroïne de 68 %. Il est à noter que la codéine et l'héroïne sont débarrassées de leurs radicaux superflus dans le cerveau et y agissent sous forme de morphine. Ce concept de prodrogue peut même conduire à une amélioration de l'accès au cerveau de molécules peptidiques. Mais il ne s'applique pas à des molécules de masse molaire supérieure à 500 Da, car la taille de ces molécules ne leur permet plus de traverser la barrière hémato-encéphalique par diffusion. En outre, la lipophilisation entraîne une dégradation significative de la solubilité de la matière en milieu aqueux. Par voie orale, on ne peut absorber par le tube digestif que des substances dissoutes. La lipophilisation entraîne en outre une pénétration accrue dans des cellules autres que celles du cerveau.
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La recherche sur Peptide repose surtout sur des travaux de laboratoire et des modèles animaux ; les données cliniques varient selon la substance.
La pureté et l'analyse (HPLC, spectrométrie de masse), une reconstitution correcte et un stockage adapté sont déterminants.%!(EXTRA string=Peptide)
Tous les mécanismes ne sont pas démontrés et une étude isolée ne fait pas une preuve globale. Les questions ouvertes sont signalées comme telles.%!(EXTRA string=Peptide)